杨笑萱 庄蕾 薛庆生 罗艳 于布为
，上海交通大医院麻醉科（杨笑萱、庄蕾、薛庆生、罗艳、于布为）
国际麻醉学与复苏杂志,,38(05):-.
DOI：10./cma.j.issn.-..05.
基金项目：国家自然科学基金青年项目
（81385）
REVIEWARTICLES
记忆的形成有赖于被学习激活的神经网络突触连接的变化。目前认为其分子机制为受体激活、突触-胞核信号转导、靶基因激活、蛋白质合成等一系列事件。在此过程中，即刻早期基因（theimmediateearlygenes，IEGs）是神经元在受到外部刺激之后最先表达的一组基因，它可以编码转录因子，从而调节下游靶基因的表达。该基因家族的成员按功能不同分为调节基因［如早期生长反应基因-1（theearlygrowthresponsegene-1，Egr-1）、c-fos等］和效应器基因［如脑源性神经营养因子（brainderivedneurotrophicfactor，BDNF）、Arc等］。
近年来的大量研究表明，Egr在脑内的表达与神经元的活动密切相关，可以在晚期长时程增强中被激活，是参与神经元突触可塑性和长期记忆形成、巩固、再巩固等过程的关键分子。Egr基因可编码4种转录因子，分别为Egr-1、Egr-2、Egr-3和Egr-4。目前对Egr-1（又称为Zif、Krox-24、NGFI-A、TIS8等）的研究较为透彻，Cheval等指出，Egr-1活性依赖性的调节，对于海马中突触可塑性的建立和几种不同记忆的巩固、再巩固过程非常重要。本文就转录因子Egr-1的结构特点，蛋白分布、表达以及其对学习记忆不同阶段影响的相关研究作一阐述。
EGR-1的结构特点及分布
Egr-1基因普遍存在于从酵母到人的真核细胞基因库中，位于人的第5对染色体，编码3.3kb的成熟mRNA，其翻译产物EGR-1蛋白由个氨基酸残基组成，可分为3个区域：①N-末端含个氨基酸残基，主要为丝氨酸、脯氨酸、苏氨酸和丙氨酸，这可能是磷酸化位点，调控着EGR-1的活性；②C-末端含个氨基酸残基，其中大多数脯氨酸形成二级结构，可能与配基的激活有关；③中心区域由3个重复的含28~30个氨基酸残基的单元相连而构成，含有锌指结构，与其对DNA的黏附性有关。
哺乳动物的EGR-1主要分布于中枢神经系统中，在新皮质、海马、杏仁核、初级嗅觉皮质、纹状体、丘脑和小脑皮质中的表达最为丰富。在新皮质中，EGR-1主要集中于Ⅳ和Ⅵ层。在海马中Egr-1则集中于CA1，其次为CA2至CA4，在齿状回（dentategyrus，DG）中的表达甚少。
Egr-1介导的学习记忆信号通路
EGR-1参与学习记忆的研究最早始于20世纪90年代，Worley等发现大脑新皮质中Egr-1的基础表达量与N-甲基-D-天冬氨酸受体的活性密切相关，提示生理性刺激引起的突触活动可能参与维持Egr-1的表达。随后又有研究显示，参与调控突触可塑性的α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体和L-型电压敏性高钙通道的激活也会引起Egr-1表达量的增加。到目前为止，大量研究已证实癫痫样活动、心理应激和包括缺血缺氧、神经横断、神经退行性病变、凋亡等在内的脑损伤等多种因素，均可激活神经细胞膜上的不同受体，通过不同的第二信使途径，结合Egr-1启动子上的转录因子Elk-1和环磷腺苷效应元件结合蛋白序列（cAMP-responseelementbindingprotein，CREB），激活Egr-1的表达（图1）。
图1 不同刺激因素激活Egr-1表达的信号通路示意图
注：cAMP：环磷酸腺苷；PKA：蛋白激酶A；PKC：蛋白激酶C；CaMK：Ca2+/钙调素依赖的蛋白激酶；Trk:原肌球蛋白受体激酶；Ras：小分子量G蛋白的一个亚族；Rap1:Ras相关蛋白1；GRB：生长因子受体结合蛋白；SOS：鸟苷酸交换因子基因；MAKP：丝裂原活化蛋白激酶；ERK：细胞外信号相关激酶；MEK：MAPK/ERK激酶；RSK：核糖体S6激酶；CREB：cAMP反应元件结合蛋白；mGluR：代谢性谷氨酸受体；DAG：甘油二酯；IP3：肌醇三磷酸；Akt：蛋白激酶B；NMDA：N-甲基-D-天门冬氨酸受体；Egr-1：早期生长反应基因-1
转录因子Egr-1的上调，会引起其下游基因的表达量增加，那么，会被它激活的下游因子有哪些，其中又有哪些分子在学习记忆信号通路中发挥重要作用呢？James等通过激活海马神经元上的N-甲基-D-天冬氨酸受体，上调其中的Egr-1表达后，发现有种基因的表达都发生了变化，其中大部分与信号转导、突触形成、免疫反应等有关，此外，还包括一系列转录因子，包括Egr-1自身。尽管这种基因中，绝大部分基因的表达是增加的，但也有3个编码蛋白酶体的基因表达是下降的，提示除了通过上调基因表达来增强学习记外，海马中的Egr-1还有可能通过抑制蛋白酶体减少蛋白质的降解，从而通过突触后机制参与突触可塑性的调控。
