摘要：
1.重要性：在已经建立的具有中度或高度渗透风险基因发生中发生的乳腺癌(BC)和/或卵巢癌(OC)细胞突变，包括BRCA1和BRCA2，解释了少于一半的乳腺癌(BC)和/或卵巢癌(OC)的病例。在2个功能丧失的(LoF)变体c.cT(p.GInTer[rs])和c.cT(p.ArgTer[rs])基因分型的基础上，FANCM基因被建议作为一种新型的的BC易感性基因，但是在整个家族指数情况下分析整个FANCM基因的编码区和地理对照悬而未决。
2.目的：评估FANCM基因内的突变谱，并确定FANCM基因内的LoF种系突变与BC和/或OC风险的潜在关联。
3.设计、设置：为了识别和描述异常的BC和OC的易感性基因，通过下一代测序，为了（检查）FANCM基因中的LoF基因突变，对总计个具有良好家族指数BC的个体，个具有良好家族指数OC的个体以及个地理对照组进行了筛查。所有患者先前测试为阴性病原BRCA1和BRCA2突变。
4.主要结果和措施：通过单因素Logistic回归分析，将BC和/或OC患者的FANCMLOF突变频率与地理上相匹配的对照组的FANCMLOF突变频率进行了对比。发病年龄和家族史呈正相关。
5.结果：在这个病例对照研究中，为了进行截断FANCM改变，对个具有良好家族指数BC指数的个体，个具有良好家族指数OC指数的个体以及个地理对照组进行了筛查，与整体值2.05相比和在1.03%指数的情况下，FANCM基因内杂合型突变与家族性BC风险显著相关。51岁以下发病的BC家族性患者，可观测到OR升高了2.44.（95%CI，1.08-5.59；P=0.02）。对于三阴性乳腺肿瘤表型（OR，3.75；95%CI，1.00-12.85；P=0.02）的患者确立了更明显的联系。在未选中的OC的案例中，没有发现显着相关（OR，1.74；95%CI，0.57-5.08；P=0.27）。
6.结论和参考：基于杂合性LoF突变与早发性或三阴性BC的显着关联，FANCM检测应包括在用于个体风险评估的诊断基因Panel中。需要更大的研究来确定BC的年龄依赖性疾病风险并评估FANCM突变在OC发病机制中的潜在作用。
几个Fanconi贫血补体基因中的单等位基因突变，包括FANCD1/BRCA2，FANCJ/BRIP1，FANCO/RAD51C和FANCN/PALB2，导致乳腺癌（BC）和/或卵巢癌（OC）的中度至高度风险，而在BC和/或OC发病机制中其它Fanconi贫血相关基因的作用仍然难以捉摸。在这些基因中，FANCM（OMIM）是一种合理的候选物，因为FANCM蛋白及其结合配偶体FAAP24（OMIM）基本上需要在DNA损伤后将多亚基Fanconi贫血核心复合物锚定在染色质上。FANCM基因内的种系变体，c.CT（p.GInTer[rs]）和c.CT（p.ArgTer[rs]）与增加的BC风险相关。
在芬兰人口的研究显示无义变体c.CT与家族性BC相关。在女性对照个体中载波频率（CF）为1.83％，该突变似乎在芬兰人中特别频繁。总体而言，在3.39％的BRCA1（OMIM）和BRCA2（OMIM）阴性家族性BC病例中发现c.CT突变，在具有三阴性（TN）BC肿瘤表型的主要未选择的病例的亚组中观察到甚至更高的CF为5.88％。在例未选择的OC病例中未建立显着相关性。一项多国研究调查c.CT，显示与BC相关的第二个变异体在个BRCA1和BRCA2阴性家族性BC病例和个对照个体中证实了截断FANCM突变和BC风险之间的关联，CF在病例中为0.21％，在对照中为0.06％OR为3.93。c.CT变体已经显示产生外显子剪接沉默子，导致不完全的外显子22跳跃和蛋白截短（p.GlyAlafs12Ter）。因此，c.CT无义变体仅在转录物水平上几乎检测不到。
因为迄今为止描述的所有研究仅依赖于2个截短的种系变体，所以对患者和地理匹配对照中的FANCM基因的整个编码区的突变分析正在进行中。此外，已知携带截短FANCM突变的患者的更高累积数量需要建立基因型-表型相关性，特别是关于TNBC肿瘤表型和癌症部位。
结果
总体而言，个指数病例中的21个携带杂合截短FANCM突变，导致与来自德国对照的的全外显子组测序数据相比，累积CF为1.03％（OR，2.05;95％CI，0.94-4.54;P=0.）（表）。在名患者中共有名（76％）受BC的影响，并且没有报道OC的个人或家族史。在名患者中，我们在16名患者中鉴定了截断突变，导致累积突变频率为1.03％。在BC的剩余例患者中，有个人的OC史，5名（1.00％）携带截断的FANCM突变。除了诊断为BC和OC的62个家族性指数病例之外，我们随后分析了个未选择用于家族史的BRCA1和BRCA2阴性OC病例。与Kiiski等报道的数据相比，在相对于对照（OR，1.74;95％CI，0.57-5.08;P=.27）的OC病例中观察到0.％的略微增加的累积CF，未达到统计学显著性。总之，对FANCM基因的整个编码序列的第一次研究揭示了与家族性BC相关的弱但显着的总体相关性。
当我们对发病年龄（AAO）的个家族性BC指数病例进行分层时，
例（68％）病例在51年前有AAO。在该亚组（平均AAO，41岁）中，鉴定出17个突变携带者，导致1.22％的累积CF（OR，2.44;95％CI，1.08-5.59;P=0.02）。在AAO为51岁或以上（平均AAO，59岁）的BC患者中，累积CF为0.％，这与在对照中观察到的相似。基于个主要未选择的TNBC病例的基因分型，Kiiski等报道了芬兰人群中FANCM无义变体c.CT与TNBC肿瘤表型之间的显着关联（OR，3.56;95％CI，1.81-6.98;P.）。在例家族性BC指数病例中，在例（10.50％）病例中报道了TNBC肿瘤表型，其中4例携带杂合性FANCM突变（CF，1.86％;OR，3.75;CI,1.00-12.85;P=0.02）。因此，我们的结果证实FANCM基因内的杂合LoF突变与TNBC肿瘤表型的关联，并在家族性指数病例中建立与早期BC疾病的关联。总之，我们确定了21名携带FANCM基因中携带杂合LoF突变的BC指数患者。在21个突变携带者的队列中，我们观察到BC的平均AAO为46岁（年龄范围，32-65岁）。一种突变携带者也在62岁时发展为浆液性OC。大多数BC病例没有特殊类型，分类为2级。通过在2个家族中的分离分析鉴定了三个另外的受影响的突变携带者。
Table.FANCM基因内杂合功能失调的胚系突变频率
讨论
筛选FANCM基因的整个编码序列揭示其与家族性BC的弱但总体显着的关联。该研究在家族性指数病例中建立了FANCM与早发性BC疾病之间的关联。此外，它证实了FANCM基因内的杂合LoF突变与TNBC肿瘤表型的关联。然而，本研究集中在家族性病例，这可能导致在确定突变频率的显着选择偏差。对于其他中度渗透性风险基因，如CHEK2，已经证明ORs在家族中比在未选择的BC病例中更高。因此，可能值得分析未选择的BC病例，然后对早发性BC或TNBC进行分层。此外，将需要在更大的样品组中的另外的研究以建立FANCM突变在OC发病机理中的潜在作用。然而，基于目前的分析和以前发表的研究结果，建议将FANCM突变放入诊断性基因panel检测中。
文献来源：AssociationBetweenLoss-of-FunctionMutationsWithintheFANCMGeneandEarly-OnsetFamilialBreastCancer.JAMAOncol.PublishedonlineDecember29,.doi:10.1/jamaoncol..
赞赏
