1.Reprogrammingtorecoveryouthfulepigeneticinformationandrestorevision
《重新编程以恢复年轻的表观遗传信息和恢复视力》Nature
摘要：衰老是导致组织功能障碍和死亡的退化过程。引起衰老的原因之一是表观遗传“噪声”的累积破坏了基因的表达方式，导致组织功能和再生能力下降。DNA甲基化模式伴随时间的变化构成了衰老时钟的基础，但是尚不清楚老年个体是否保留了恢复这些模式所需的信息，如果是，那么是否可以改善组织功能，这一点尚不清楚。随着时间的流逝，中枢神经系统（CNS）失去功能和再生能力。使用眼睛作为中枢神经系统组织的模型，研究人员发现小鼠视网膜神经节细胞中Oct4（也称为Pou5f1）、Sox2和Klf4基因（OSK）的异位表达可恢复年轻的DNA甲基化模式和转录组，促进损伤后轴突再生，并能逆转青光眼小鼠模型和老年小鼠的视力丧失。OSK诱导的轴突再生和视觉重编程的有益作用需要DNA脱甲基酶TET1和TET2。这些研究结果表明，哺乳动物组织保留了年轻的表观遗传信息记录（部分通过DNA甲基化编码），获得这些表观遗传信息可以改善体内组织功能恢复和促进组织再生。
（Lu,Yuanchengetal.“Reprogrammingtorecoveryouthfulepigeneticinformationandrestorevision.”Naturevol.,():-.doi:10./s---4）
2.Inheritedcausesofclonalhaematopoiesisin97,wholegenomes
《97,例全基因组测序分析揭示了克隆性造血的遗传原因》Nature
摘要：年龄是大多数慢性人类疾病的主要风险因素，但衰老赋予这种风险的机制在很大程度上尚不清楚。最近的研究表明，导致再生造血干细胞群体中的克隆扩增的年龄相关体细胞突变，与血液癌症和冠心病相关联。这种现象被称为不确定性克隆造血潜能（clonalhaematopoiesisofindeterminatepotential，即CHIP）。同时分析全基因组序列的胚系突变和体细胞突变，可以确定CHIP发生的根本原因。在本研究中，研究人员分析了来自国家心、肺和血液研究所精准医学转基因组学（TOPMed）计划的97,名有着不同祖先的参与者的高覆盖度的全基因组测序数据，并确定了4,名CHIP患者。研究人员发现了与血细胞，脂质和炎症性状相关的各种特定CHIP驱动基因。全基因组胚系遗传变异集的关联分析确定了3个与CHIP状态相关的遗传基因座，其中一个位于TET2上的基因座与非洲血统特异性相关。通过对TET2胚系基因座进行体外计算机信息分析评估，能够发现破坏TET2远端增强子的致病变异，该变异导致造血干细胞的自我更新增加。总的来说，研究人员观察到胚系遗传变异塑造了造血干细胞的功能，该功能即通过克隆造血的特异机制以及导致组织间体细胞突变的共有机制导致了CHIP。
（Bick,AlexanderGetal.“Inheritedcausesofclonalhaematopoiesisin97,wholegenomes.”Naturevol.,():-.doi:10./s---2）
3.Glucose-regulatedphosphorylationofTET2byAMPKrevealsapathwaylinkingdiabetestocancer
《AMPK通过葡萄糖调控的TET2磷酸化揭示了糖尿病与癌症之间的相关通路》Nature
摘要：糖尿病是一种复杂的代谢综合症，其特点是血糖水平持续升高，且经常与具有生命危险的并发症相关。流行病学研究表明，糖尿病也与患癌症的风险增加有关。高葡萄糖水平可能是导致糖尿病与癌症之间联系的主要因素，但是人们对该联系的分子基础以及高葡萄糖状态如何驱动导致癌症表型的遗传和/或表观遗传学改变知之甚少。在这里，研究人员发现高血糖状况对DNA5-羟甲基组有不利影响。我们确定抑癌基因TET2为AMP激活激酶（AMPK）的底物，AMPK磷酸化TET2的99号丝氨酸位点，从而稳定了TET2。升高的葡萄糖水平阻碍了AMPK介导的99号丝氨酸位点磷酸化，导致TET2不稳定，继而在体外和体内都破坏了5-羟甲基胞嘧啶（5hmC）和TET2的肿瘤抑制功能。用抗糖尿病药物二甲双胍治疗可保护AMPK介导的99号丝氨酸位点磷酸化，从而增加TET2的稳定性和5hmC的水平。这些发现定义了一种新型的“磷酸开关”，可以调节TET2稳定性以及将葡萄糖和AMPK与TET2和5hmC连接的调节通路，从而将糖尿病与癌症联系起来。研究结果还揭示了二甲双胍介导肿瘤抑制的表观遗传通路。因此，本研究为有害环境如何直接将表观基因组重编程为致癌状态提供了一种新模型，为癌症的预防和治疗提供了潜在的策略。
（Wu,Dietal.“Glucose-regulatedphosphorylationofTET2byAMPKrevealsapathwaylinkingdiabetestocancer.”Naturevol.,():-.doi:10./s---5）
4.SmallMoleculesCo-targetingCKIαandtheTranscriptionalKinasesCDK7/9ControlAMLinPreclinicalModels
《共靶向CKIα和转录激酶CDK7/9的小分子在临床前模型中控制AML》Cell
摘要：CKIα消融诱导p53激活，而CKIα降解则是来那度胺对白血病前综合征疗效的基础。本文研究描述了CKIα抑制剂的发现过程，该抑制剂共同靶向转录激酶CDK7和CDK9，从而增强了CKIα诱导的p53激活及其抗白血病活性。癌基因驱动的超级增强子（super-enhancers，SEs）对CDK7/9抑制高度敏感。我们在原发性小鼠急性髓性白血病（AML）细胞中确定了多个新发现的SE，并证明该抑制剂消除了许多SE，并优先抑制SE驱动的癌基因的转录延伸。研究显示阻断CKIα与CDK7和/或CDK9协同稳定p53，抑制白血病细胞的生存和增殖，维持SE驱动的癌基因，并诱导凋亡。抑制剂可选择性消除白血病祖细胞，从而说明其具有保留造血功能和白血病治愈潜力的治疗功效。这些抑制剂在MLL-AF9和Tet2-/-;Flt3ITDAML小鼠模型以及一些患者来源的AML异种移植模型中消除了白血病，从而支持了它们在治疗人类白血病中的潜在功效。
（Minzel,Waleedetal.“SmallMoleculesCo-targetingCKIαandtheTranscriptionalKinasesCDK7/9ControlAMLinPreclinicalModels.”Cellvol.,1():-.e25.doi:10./j.cell..07.）
5.DisruptionofTET2promotesthetherapeuticefficacyofCD19-targetedTcells
《干扰TET2可以增强靶向CD19T细胞的治疗效果》Nature
摘要：基于基因重定向T细胞的肿瘤免疫疗法已经成功地用于治疗B细胞恶性肿瘤。在这一策略中，T细胞基因组是通过整合编码嵌合抗原受体(chimaericantigenreceptors，CARs)的可直接介导肿瘤杀伤的病毒载体或转座子来修饰的。然而，这种方法通常受到CART细胞的扩增程度和持久性的限制。在这里，研究人员报道了靶向CD19蛋白的CART细胞治疗慢性淋巴细胞白血病患者的机制研究。在输注CART细胞后，外周血、淋巴结和骨髓中有明显的抗肿瘤活性；并伴随着完全缓解。出乎意料的是，在反应的高峰期，94%的CART细胞来自于慢病毒载体介导的CAR转基因插入而断裂的甲基胞嘧啶双加氧酶TET2基因的单一克隆。进一步分析发现该患者的第二个TET2等位基因中存在亚等位基因突变。TET2基因断裂的CART细胞表现出与改变的T细胞分化一致的表观遗传学特征，并且在扩增的高峰期，表现出中央记忆表型。TET2的实验性敲除重现了该患者CART细胞中TET2功能障碍的效力增强效应。这些发现表明，一种单一CART细胞的后代可诱导白血病缓解，TET2修饰可能有助于改进免疫疗法。
（Fraietta,JosephAetal.“DisruptionofTET2promotesthetherapeuticefficacyofCD19-targetedTcells.”Naturevol.,():-.doi:10./s---z）
6.Microbialsignalsdrivepre-leukaemicmyeloproliferationinaTet2-deficienthost
《在TET2缺陷的宿主体内，微生物信号驱动白血病前期的骨髓增殖》Nature
摘要：编码表观遗传修饰酶的tet甲基胞嘧啶双加氧酶2（TET2）基因体细胞突变，驱动造血系统恶性肿瘤的发生。在人类和小鼠中，TET2缺失都会导致造血干细胞的自我更新增加，并且最终对骨髓谱系有净的发展偏向。然而，白血病前期骨髓增生（pre-leukaemicmyeloproliferation，PMP）仅发生在一部分Tet2-/-小鼠和TET2突变的人中，这表明疾病的发生需要外在的非细胞自主因子。在这里研究人员显示，由于小肠屏障功能紊乱而引起的细菌易位和白细胞介素6（IL-6）产生的增加，这对于造血细胞TET2缺陷的小鼠中PMP的发展至关重要。此外，在无症状的Tet2-/-小鼠中，PMP可以通过破坏肠壁屏障完整性或响应诸如toll样受体2激动剂之类的全身细菌刺激来诱导产生。PMP通过抗生素治疗得以逆转，并且在无菌Tet2-/-小鼠中未能发育形成，这说明了微生物信号在此病情发展中的重要性。研究证明了在PMP发生过程中需要微生物依赖的炎症反应，并为在Tet2-/-小鼠中观察到的PMP渗透性变化提供了机制基础。这项研究将推动新的研究方向，可能会深刻影响造血系统恶性肿瘤的预防和治疗。
（Meisel,Marliesetal.“Microbialsignalsdrivepre-leukaemicmyeloproliferationinaTet2-deficienthost.”Naturevol.,():-.doi:10./s---z）
7.Tet2promotespathogeninfection-inducedmyelopoiesisthroughmRNAoxidation
《TET2通过mRNA氧化促进病原体感染诱导的骨髓生成》Nature
摘要：RNA修饰多样性形成转录后调控的表观转录组。5-甲基胞嘧啶（5-mC）是在生理条件下对信使RNA（mRNA）中进行稀疏RNA修饰。最近越来越多的研究揭示了果蝇中被ten-eleventranslocation（Tet）蛋白氧化的RNA5-羟甲基胞嘧啶（5-hmC）的功能。然而，哺乳动物mRNA中5-mC的转换和功能在很大程度上尚不清楚。TET2主要以依赖酶活性的方式抑制髓样恶性肿瘤，并且在以依赖酶活性的方式解决炎症反应中很重要。骨髓生成是急慢性感染中常见的宿主免疫反应。然而，它的表观遗传机制有待确定。在这里，我们证明TET2在转录后水平上通过ADAR1介导的Socs3表达抑制，,以mRNA氧化依赖性方式促进感染诱导的骨髓生成。Tet2通过降低Socs3的mRNA水平（Socs3是对细胞因子诱导的骨髓生成至关重要的一种JAK-STAT通路的关键负调控因子），促进腹部败血症诱导的紧急骨髓生成和寄生虫诱导的肥大细胞扩增。Tet2通过Adar1以不依赖RNA编辑的方式与Socs3mRNA结合并使其不稳定，从而抑制Socs3的表达。Tet2介导mRNA中5-mC的氧化反应，即为Tet2在mRNA水平上调节的潜在机制。Tet2缺乏会导致甲基化的胞嘧啶在转录组范围内出现，包括Socs3的3非翻译区中的胞嘧啶，这可能会通过胞嘧啶甲基化特异性阅读子（例如RNA解旋酶）影响ADAR1的双链RNA形成。本文研究揭示了在转录组水平上Tet2以前未知的调节作用，通过降低mRNA中的5-mCs促进了哺乳动物系统感染过程中的骨髓生成。此外，胞嘧啶甲基化对双链RNA形成和mRNA中ADAR1结合的抑制作用揭示了其在哺乳动物系统中新的生理作用。
（Shen,Qicongetal.“Tet2promotespathogeninfection-inducedmyelopoiesisthroughmRNAoxidation.”Naturevol.,():-.doi:10./nature）
插一个低分文章DNARepair(IF=3.)TET2-mediated5-hydroxymethylcytosineinducesgeneticinstabilityandmutagenesis
《TET2介导的5-羟甲基胞嘧啶诱导遗传不稳定性和突变》DNARepair(IF=3.)
摘要：Ten-ElevenTranslocation（TET）蛋白家族与主动的DNA去甲基化有关，因而与表观遗传调控有关。TET1、2和3蛋白是加氧酶（oxygenase，催化分子氧的氧原子与底物结合的氧化反应酶的总称，属于氧化还原酶类），可以将5-甲基胞嘧啶（5-mC）羟化为5-羟甲基胞嘧啶（5-hmC），然后将5-hmC氧化成5-甲酰基胞嘧啶（5-fC）和5-羧基胞嘧啶（5-caC）。碱基切除修复（BER）途径去除了与鸟嘌呤配对的5-fC和5-caC碱基，并用常规的胞嘧啶取代。5-mC残基的活跃的修饰及其后续消除是否会影响基因组DNA的稳定性，这是一个问题。在本研究中，研究人员合成了两种诱导型细胞株（Ba/F3-EPOR和UT7），分别过表达野生型或催化失活人类TET2蛋白。诱导合成的野生型TET2导致5-hmC水平升高，S期细胞周期阻滞与磷酸化P53，染色体和中心体异常水平升高相关。此外，在胸腺嘧啶-DNA糖基化酶（thymine-DNAglycosylase，Tdg）缺陷的条件下，TET2介导的5-hmC增加诱发了以在CpG序列中GCAT转变为特征的突变，表明5-hmC代谢物具有诱变潜力。总而言之，这些结果表明应严格控制TET2活性和5-hmC及其衍生物的水平，以避免基因和染色体的不稳定性。而且，TET2介导的主动去甲基化如果用于使基因组完全去甲基化，则可能是一个非常危险的过程，而只能用于特定的基因座。。
8.BCAT1restrictsαKGlevelsinAMLstemcellsleadingtoIDHmut-likeDNAhypermethylation
《BCAT1限制AML干细胞中αKG水平从而导致IDHmut样DNA超甲基化》
摘要：近期的研究发现支链氨基酸（BCAA）途径和高水平的BCAA转氨酶1（BCAT1）与几种实体肿瘤的侵袭性相关。但是，在此过程中BCAT1的作用机制仍不明确。在本研究中，通过对人类急性髓细胞白血病（AML）干细胞和非干细胞群体进行高分辨率蛋白质组学分析，研究人员发现BCAA通路富集效应，并且BCAT1蛋白和转录本mRNA在白血病干细胞中过表达。研究发现，将BCAA中的α-氨基转移到α-酮戊二酸（αKG）的BCAT1是细胞内αKG稳态的关键调节因子。除了在三羧酸循环中的作用外，αKG是αKG依赖的双加氧酶（例如Egl-9家族低氧诱导因子1（EGLN1）和DNA脱甲基酶的ten-eleventranslocation（TET）家族）的重要辅助因子。白血病细胞中BCAT1的敲低导致αKG的积累，从而导致EGLN1介导的HIF1α蛋白降解。这导致生长和生存缺陷，并抑制了白血病发病的潜在可能。相比之下，白血病细胞中BCAT1的过表达降低了细胞内αKG的水平，并通过改变TET活性导致DNA超甲基化。高表达BCAT1（BCAT1-high）的AML表现出与携带突变型异柠檬酸脱氢酶（IDH-mut）的情况相似DNA超甲基化表型，其中TET2被合成代谢物2-羟基谷氨酸抑制。高表达BCAT1的IDHWTTET2WTAML总生存期较短，但在IDHmut或TET2mutAML中没有。来自IDHWTTET2WTBCAT1high状态的患者样本中富集了IDHmutAML基因集的特征。BCAT1highAML显示出丰富的白血病干细胞特征，配对样品分析显示，疾病复发后BCAT1水平显着增加。总之，BCAT1通过限制细胞内αKG水平，将BCAA分解代谢与HIF1α稳定性和表观基因组环境的调节联系起来，从而模拟了IDH突变的影响。研究结果表明，BCAA-BCAT1-αKG通路可通过抑制白血病干细胞功能从而作为IDHWTTET2WTAML患者的治疗靶点。
（Raffel,Simonetal.“BCAT1restrictsαKGlevelsinAMLstemcellsleadingtoIDHmut-likeDNAhypermethylation.”Naturevol.,0():-.doi:10./nature）
9.Ascorbateregulateshaematopoieticstemcellfunctionandleukaemogenesis
《抗坏血酸调节造血干细胞功能和白血病的发生》Nature
摘要：干细胞的命运可能会受到培养基中代谢物水平的影响，而正常组织中代谢物水平的生理变化是否在体内调节干细胞功能，这一问题尚不明确。本研究描述了一种代谢组学方法，用于分析直接从组织中分离的稀有细胞群体，并用它来比较小鼠造血干细胞（haematopoieticstemcells，HSC）和限制性造血祖细胞。每种造血细胞类型都有独特的代谢特征。人和小鼠HSC的抗坏血酸水平异常高，并随着分化而降低。小鼠体内系统性抗坏血酸耗竭会增加HSC频率和功能，部分原因是降低了双加氧酶肿瘤抑制剂Tet2的功能。抗坏血酸消耗与Flt3内部串联重复（Flt3internaltandemduplication，Flt3ITD）白血病突变协同作用，通过细胞自主和可能的非细胞自主机制，用饮食逆转抗坏血酸的方式，加速白血病的发生。抗坏血酸通过依赖Tet2和不依赖Tet2的机制自主发挥细胞负调控HSC功能和骨髓生成的作用。因此，抗坏血酸会在HSCs中积累，以促进体内Tet活性，从而限制HSC频率并抑制白细胞生成。
（Agathocleous,Michalisetal.“Ascorbateregulateshaematopoieticstemcellfunctionandleukaemogenesis.”Naturevol.,():-.doi:10./nature）
10.RestorationofTET2FunctionBlocksAberrantSelf-RenewalandLeukemiaProgression
《TET2功能的恢复可阻断异常自我更新和白血病进展》Cell
摘要：在克隆性造血、骨髓增生异常综合症（MDS）和急性髓细胞性白血病（AML）的患者中，常常发生TET2的功能丧失突变，且该突变与DNA超甲基化表型有关。为了确定TET2缺陷在白血病干细胞维持中的作用，研究人员培育了可逆转基因RNAi小鼠来模拟内源性Tet2表达的恢复。Tet2恢复可在体外和体内逆转异常的造血干细胞和祖细胞（HSPC）自我更新。维生素C（Fe2+和α-KG依赖性双加氧酶的辅助因子）疗法可通过增强Tet2缺陷型小鼠HSPC中5-羟甲基胞嘧啶的形成来模拟TET2的恢复，并抑制人类白血病细胞克隆形成以及原发性人类白血病PDX的白血病进展。维生素C还可促进人白血病细胞系DNA低甲基化和TET2依赖性基因特征的表达。此外，维生素C诱导发生的TET介导的DNA氧化增强了白血病细胞系对PARP抑制的敏感性，为选择性靶向治疗TET缺陷型肿瘤提供了一个安全有效的联合治疗策略。
（Cimmino,Luisaetal.“RestorationofTET2FunctionBlocksAberrantSelf-RenewalandLeukemiaProgression.”Cellvol.,6():-.e20.doi:10./j.cell..07.）
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